空间转录组技术能够在保留组织空间结构的同时测量基因表达，为解析复杂组织中的细胞组成、空间组织方式和细胞间相互作用提供了重要工具。近年来，成像型和测序型空间转录组技术快速发展，分子通量和空间分辨率不断提升，使研究人员能够在亚细胞甚至单细胞尺度上观察组织中的转录组分布。细胞分割是空间单细胞转录组重建的核心步骤。对于高分辨率空间转录组数据而言，如果细胞边界识别不准确，转录本就可能被错误分配到相邻细胞中，进而影响细胞类型注释、空间邻域分析、细胞通讯推断以及疾病微环境解析等下游结果。

近日，开云手机网页登录页面PI曾泽贤、潘登合作在Nature Computational Science 在线发表了题为 Integrating cytological images and spatial transcriptomics for cell segmentation with DISSECT 的研究论文。该研究开发了一种融合细胞学图像与空间转录组信息的细胞分割模型 DISSECT，用于提升空间转录组数据中的细胞分割精度，并进一步实现更准确的空间单细胞转录组重建。

在方法设计上，DISSECT首先使用主干网络从细胞学图像中提取多尺度图像特征，并利用预训练去噪扩散隐式模型（DDIM）对这些特征进行去噪。随后，模型通过实例感知检测模块结合实例嵌入信息，预测细胞实例及其目标检测框，并在每个检测框范围内进一步计算图像来源和转录组来源的梯度场。通过评估两类梯度信息在局部邻域中的方向一致性，DISSECT通过引入空间转录组信息，对候选细胞边界和分割掩膜进行转录组引导的精细化修正，从而输出准确的细胞分割结果。

研究团队首先在多个公开高分辨率空间转录组数据集上系统评估了DISSECT的性能。结果显示，在不同平台数据中，DISSECT相比多个已有图像分割方法取得了更高的平均精度。与其他融合图像和转录组信息的多模态分割方法相比，DISSECT也表现出更接近人工标注结果的细胞或细胞核数量、更稳定的分割边界以及更好的运行效率。进一步的消融实验表明，转录组信息参与的掩膜精细化过程能够提升分割准确性，说明图像信息与空间转录组信息的联合建模对于空间单细胞重建具有实际贡献。

为了验证DISSECT在真实生物学问题中的应用价值，研究团队进一步将其应用于三对抗PD-1治疗前后的胃腺癌样本，并使用Stereo-seq生成高分辨率空间转录组数据。基于DISSECT重建的空间单细胞转录组，研究人员解析了胃癌肿瘤微环境中的主要细胞类型和细胞亚群，包括B/浆细胞、癌相关上皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等。进一步分析显示，不同细胞亚群在治疗前后样本中呈现出不同的空间分布特征、通路活性和细胞通讯模式，提示空间单细胞分辨率的数据重建能够为理解肿瘤微环境变化提供更细致的信息。研究团队还利用DISSECT重建的数据分析了胃腺癌组织中的空间生态位。这些空间结构与免疫细胞浸润、肿瘤细胞状态、成纤维细胞分布以及相关信号通路活性密切相关。

总体而言，DISSECT的建立为高分辨率空间转录组数据的细胞分割和空间单细胞转录组重建提供了一种新的计算框架。与仅依赖细胞学图像的分割方法不同，DISSECT将空间转录组数据本身纳入细胞边界优化过程，使细胞分割更加贴近后续空间单细胞分析的需求。

邮箱：

zexianzeng@pku.edu.cn

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研究方向：

围绕“肿瘤微环境中免疫细胞空间分布及其可调控性”这一问题，课题组干湿结合，开展了深入的多学科交叉研究，已独立自主开发多项关键技术：空间免疫技术，包括空间单细胞高通量基因编辑与筛选技术、空间T/BCR测序技术、空间微生物组测序技术等；人工智能算法，包括计算病理学大模型、基于空间转录组的细胞重构扩散模型等。体内外基因编辑技术，包括人类与小鼠系统原代T细胞编辑技术，基于造血干细胞移植的体内CROP-Seq技术，肝脏内巨噬细胞编辑技术等。